Механизмы неопластической трансформации

Страница 2

Другим антионкогеном является Р53. Его функция наиболее часто нарушена у онкологических больных. Этот антионкоген кодирует ядерный белок с мол. массой 53 000, которой, будучи транскрипционным фактором, контролирует в клетках чрезвычайно важные функции: после повреждения ДНК ингибирует пролиферацию и активирует ее репарацию, но если последняя невозможна, то побуждает клетки к апоптозу, а также подавляет ангиогенез в опухолях.

Белок Р53 состоит из трех доменов: регулирующего транскрипцию, обеспечивающего связывание с ДНК и ответственного за олигомеризацию. Он связывается с регуляторными участками ДНК в виде тетрамера и имеет значительное число генов-мишеней, в которых есть последовательности, способные присоединять Р53 и таким образом менять свою активность (рис. 3.7). К генам, экспрессия которых зависит от Р53, относится ген waf l, кодирующий белок – ингибитор циклинзависимой киназы. В последние годы в клетках обнаружена группа белков – циклинов, которые активируют более десятка гомологичных по структуре сер/тре-ПК, названных циклинзависимыми протеинкиназами. Образуя комплексы с циклинами, эти ПК фосфорилируют белки, осуществляющие продвижение клетки по клеточному циклу и обеспечивающие преодоление G1/S и G2/M проверочных точек. Белок Р53 увеличивает экспрессию гена waf l и синтез белка р21.

Другим геном, транскрипция которого усиливается Р53, является gadd 45. Показано, что экспрессия этого гена возрастает в клетках, подвергнутых ионизирующей радиации.

Два гена – bcl‑2 и Ьах, чувствительные к Р53, регулируют разрушение клеток путем апоптоза. Однако присоединение к регуляторному участку Р53 прекращает экспрессию гена bcl‑2, являющегося ингибитором апоптоза, и активирует ген bах, который стимулирует апоптоз.

Белок Р53 увеличивает экспрессию гена тромбоспондина, который кодирует белок, препятствующий росту кровеносных сосудов в опухоли – ангиогенезу и, следовательно, предотвращающий метастазирование.

Центральная роль Р53 в регуляции метаболизма клетки объясняет, почему частота мутаций в гене этого белка особенно велика. Так, у людей мутации в этом гене обнаружены практически во всех типах опухолей. Они наблюдаются в 70% случаев рака толстой кишки, 56% рака легкого и 40–45% случаев рака яичников, пищевода, поджелудочной железы, кожи и желудка.

Таким образом, согласно современным представлениям, инактивация, амплификация или накопление мутаций в генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза, включение механизма поддержания длины теломер создают предпосылки для трансформации и иммортализации клеток.

Популярные статьи:

Почвы нечерноземной зоны России, опишите свойства дерново-подзолистых почв и мероприятия по улучшению их плодородия
Примерно около ста лет тому назад для большинства освоенных земель мощность пахотного слоя была около 10-14 сантиметров. После внедрения более совершенного плуга она достигла большей величины. В настоящее время еще не везде установлена оп ...

Основные принципы диагностики и лечения рака. Опухолевые маркеры
Одним из направлений в развитии диагностики онкологических заболеваний является поиск и создание методов выявления индикаторов опухолевого процесса – опухолевых маркеров. Опухолевыми маркерами (ОМ) называют соединения: белки, биологическ ...

Образование амилоидных фибрилл С-белком миокарда человека при ДКМП и С-белком миокарда кролика
Амилоидные депозиты нередко обнаруживаются в сердце и кровеносных сосудах при кардиомиопатиях и миокардитах. Особо следует отметить амилоидоз сердца (кардиопатический амилоидоз или амилоидная кардиомиопатия), который, как утверждают медиц ...