Механизмы неопластической трансформации

Страница 2

Другим антионкогеном является Р53. Его функция наиболее часто нарушена у онкологических больных. Этот антионкоген кодирует ядерный белок с мол. массой 53 000, которой, будучи транскрипционным фактором, контролирует в клетках чрезвычайно важные функции: после повреждения ДНК ингибирует пролиферацию и активирует ее репарацию, но если последняя невозможна, то побуждает клетки к апоптозу, а также подавляет ангиогенез в опухолях.

Белок Р53 состоит из трех доменов: регулирующего транскрипцию, обеспечивающего связывание с ДНК и ответственного за олигомеризацию. Он связывается с регуляторными участками ДНК в виде тетрамера и имеет значительное число генов-мишеней, в которых есть последовательности, способные присоединять Р53 и таким образом менять свою активность (рис. 3.7). К генам, экспрессия которых зависит от Р53, относится ген waf l, кодирующий белок – ингибитор циклинзависимой киназы. В последние годы в клетках обнаружена группа белков – циклинов, которые активируют более десятка гомологичных по структуре сер/тре-ПК, названных циклинзависимыми протеинкиназами. Образуя комплексы с циклинами, эти ПК фосфорилируют белки, осуществляющие продвижение клетки по клеточному циклу и обеспечивающие преодоление G1/S и G2/M проверочных точек. Белок Р53 увеличивает экспрессию гена waf l и синтез белка р21.

Другим геном, транскрипция которого усиливается Р53, является gadd 45. Показано, что экспрессия этого гена возрастает в клетках, подвергнутых ионизирующей радиации.

Два гена – bcl‑2 и Ьах, чувствительные к Р53, регулируют разрушение клеток путем апоптоза. Однако присоединение к регуляторному участку Р53 прекращает экспрессию гена bcl‑2, являющегося ингибитором апоптоза, и активирует ген bах, который стимулирует апоптоз.

Белок Р53 увеличивает экспрессию гена тромбоспондина, который кодирует белок, препятствующий росту кровеносных сосудов в опухоли – ангиогенезу и, следовательно, предотвращающий метастазирование.

Центральная роль Р53 в регуляции метаболизма клетки объясняет, почему частота мутаций в гене этого белка особенно велика. Так, у людей мутации в этом гене обнаружены практически во всех типах опухолей. Они наблюдаются в 70% случаев рака толстой кишки, 56% рака легкого и 40–45% случаев рака яичников, пищевода, поджелудочной железы, кожи и желудка.

Таким образом, согласно современным представлениям, инактивация, амплификация или накопление мутаций в генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза, включение механизма поддержания длины теломер создают предпосылки для трансформации и иммортализации клеток.

Популярные статьи:

Культивирование клеток растений
Полемика, вызванная успешным клонированием ряда животных, почему-то оставила в тени успехи, связанные с клонированием растений. Ведь уже достаточно давно мы имеем дело либо непосредственно с растениями, разводимыми на основе клонирования ...

"Приговор из Библии"
История растительного и животного мира полна примеров возникновения, расцвета и гибели отдельных видов, родов и даже целых отрядов. Первое массовое вымирание целой группы организмов произошло в конце кембрия, когда исчез загадочный тип а ...

Вырожденность.
Все аминокислоты, за исключением метионина и триптофана, кодируются более чем одним триплетом: 2 аминокислоты по 1 триплету = 2 9 аминокислот по 2 триплета = 18 1 аминокислота 3 триплета = 3 5 аминокислот по 4 триплета = 20 3 аминокислоты ...