Механизмы агрегации тромбоцитов человекаСтраница 3
Общее содержание Са2+ в тромбоцитах составляет около 60 нмоль/109 клеток. Четверть этого кальция связана с мембранами тромбоцитов, но значительное его количество содержится в тубулярной системе и плотных гранулах. Концентрация свободных ионов Са2+ в цитоплазме тромбоцитов (10-7 моль/л) почти в 1000 раз ниже, чем в плазме (10-3 моль/л). Такая разница в концентрации этих ионов по обе стороны плазматической мембраны поддерживается мембранными Са2+-АТФазами, которые используют энергию гидролиза АТФ для откачивания Са2+ из цитоплазмы в окружённые мембранами клеточные органеллы, а так же аденилатциклазами и фосфодиэстеразами, контролирующими уровень цАМФ. Активированная аденилатциклаза катализирует образование цАМФ из АТФ, фосфодиэстераза осуществляет гидролиз цАМФ до 5-АМФ. Аденилатциклаза тромбоцитов локализована на внутренней стороне плазматической мембраны, на мембранах плотной тубулярной системы и системы открытых каналов. Фосфодиэстераза находится в цитоплазме. Активация аденилатциклазы происходит посредством взаимодействия простагландинов Е1, I2 и D2 со специфическими рецепторами мембран, сопряжёнными с ГТФ-связывающими белками (G-белки). Для этих рецепторов цАМФ служит внутриклеточным медиатором. Активированные рецепторы действуют на G-белки, которые стимулируют аденилатциклазу, образуется цАМФ, активируются цАМФ-зависимые ферменты (протеинкиназы), катализирующие фосфорилирование небольшой группы тромбоцитарных белков [36].
Адреналин, связываясь со специфическими рецепторами мембраны тромбоцитов, посредством G-белков стимулирует образование тромбоксана А2 [36]. Предполагается, что ускоряющий агрегацию тромбоцитов эффект адреналина связан с модуляцией мембран при его взаимодействии с α-адренорецепторами и изменением её проницаемости к ионам Са2+ [73, 79]. Показано, что антагонисты α2-адренорецепторов способны блокировать агрегацию, а агонисты усиливают её, поскольку активированные Gi-белки ингибируют аденилатциклазу [10, 59]. Через β-адренорецепторы происходит замедление агрегации тромбоцитов. Стимуляция β-адренорецепторов посредством Gs-белков приводит к активации аденилатциклазы, т. е. катехоламины способны регулировать активность тромбоцитов, влияя на уровень цАМФ в клетке. Адреналин вызывает агрегацию тромбоцитов без изменения их формы [53]. Адреналин-индуцированное изменение оптической плотности проб наблюдается через 30 с после его добавления [36].
Активация тромбоцитов тромбином, коллагеном, фактором активации тромбоцитов (ФАТ) и некоторыми другими агрегантами происходит через образование из фосфолипидов плазматической мембраны (фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола) арахидоновой кислоты [50]. Активированная через сопряжённые с Gs-белками рецепторы для ФАТ фосфолипаза С катализирует этот процесс. Арахидоновая кислота способна метаболизировать, вновь включаться в фосфолипиды или диффундировать из тромбоцитов. Высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов тромбоцитов могут катализировать также фосфолипаза А2 и глицеролипаза. Образовавшаяся арахидоновая кислота может окисляться двумя ферментами: цитоплазматической циклооксигеназой (ЦОГ) и мембранносвязанной липоксигеназой (ЛОГ). При действии ЦОГ образуются нестабильные циклические эндопероксиды, которые превращаются в простагландины G2 и Н2, тромбоксан А2, простациклин с дальнейшим образованием из них 6-кето-простагландина Е1, 12-гидрокси-5,8,10-гептадекатриеновой кислоты, тромбоксана В2 и малондиальдегида. Конечными продуктами липоксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты являются 12-гидрокси-5,8,10,14-эйкозатетраеновая кислота (12-НЕТЕ) и лейкотриены [36]. Образующиеся из арахидоновой кислоты простагландины и тромбоксан А2 (ионофор кальция) являются агрегантами. Простациклин, синтезируемый клетками эндотелия кровеносных сосудов, напротив, мощный ингибитор агрегации тромбоцитов.
Связывание АДФ со специфическими рецепторами плазматической мембраны тромбоцита приводит к увеличению концентрации ионов кальция в цитоплазме клеток (увеличивается его поступление из внешней среды и из внутриклеточных запасов) [33]. Кроме того, происходит активация фосфолипазы А2, которая стимулирует высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны и образование из неё тромбоксана А2 – активного проагреганта и вазоконстриктора. Форма тромбоцитов изменяется без сопутствующей активации фосфолипазы С, что сопровождается ингибированием аденилатциклазы [61, 77]. Реализация метаболических эффектов активации АДФ-рецепторов тромбоцитов осуществляется через сопряжение с мембранным G-белком. Сегодня известно, что при активации на поверхности каждого тромбоцита появляется до 50–100 тысяч гликопротеиновых рецепторов [76]. Экспериментальные данные многих клинических исследований свидетельствуют, что удаление из среды АДФ или связывание АДФ-рецепторов с конкурентным антагонистом существенно угнетает агрегацию тромбоцитов [72, 76, 78, 81].
Популярные статьи:
Единство и многообразие органического мира
Еще на заре развития человеческой культуры людей поражала не только целесообразность строения отдельных живых существ, но и тот «порядок», который существует в живой природе в целом. Уже в древнейших индийских, египетских, китайских источ ...
Необратимость эволюции звезд. Межзвездная среда
Большую роль в динамике звездных процессов, в звездной эволюции играет межзвездная среда, тесно связанная со звездами: в межзвездной среде они рождаются, а «умирая», отдают ей свое вещество. Таким образом, между звездами и межзвездной сре ...
Механизмы влияния производных адамантана на индуцируемую агрегацию
тромбоцитов человека in vitro
К настоящему моменту в литературе отсутствует информация о возможных механизмах влияния подобных соединений на функционирование тромбоцитарных рецепторов. Влияние веществ на скорость агрегации тромбоцитов может быть обусловлено их способн ...