Процессинг и посттрансляционная модификация нейропептидов

Страница 1

Общий принцип синтеза всех достаточно изученных НП состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие НП. Как правило, в состав пептида-предшественника входит одна или большее число последовательностей НП (иногда весьма различных по структуре) и так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника внутри клетки после завершения трансляции в шероховатой эндоплазматической сети и отщепляемая в конце этой части пути.

В 1984 году Gainer сформулировали гипотезу секреторных везикул, согласно которой процессинг биологически активных пептидов осуществляется в процессе передвижения молекул пропептидов по гранулярному ЭПР, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах. Последние содержат полный набор ферментов процессинга, специфичный для данной клетки (ткани), а также специальные системы поддержки оптимальной рН среды.

Процессинг нейропептидов внутри секреторных гранул включает в себя эндо- и экзопротеолитические реакции, а также гликолизирование, сульфатирование, амидирование и фосфорилирование N- и С-концевых аминокислотных остатков, что предохраняет образовавшийся продукт от дальнейшей деградации.

Многие пептиды-предшественники образуют промежуточное соединение с гликозидами, которые оказывают стабилизирующее действие на некоторых стадиях процессинга и влияют на выбор мест атаки протеиназами. Протеиназы, обеспечивающие выщепление НП в течение нескольких десятков минут — часа после трансляции, не являются высокоспецифичными. В значительной мере точное выщепление обусловлено наличием в последовательности аминокислот пептидов-предшественников парных остатков. Они в первую очередь атакуются протеиназами, близкими по характеру действия к катепсину В и трипсину. Выщепляемые в этой фазе процессинга фрагменты во многих случаях уже представляют собой активные НП. Нередко эти фрагменты подвергаются дальнейшему протеолизу опять-таки с образованием новых НП. На этой фазе описано участие не только трипсиноподобных протеиназ, но и ряда других протеиназ, специфичность которых тоже не является очень высокой. Однако в различных нейронах и, возможно, даже в разных терминалях одного нейрона их набор может быть неодинаковым, что обеспечивает в конечном счете ту или иную специализацию на продукции строго определенных НП (единичных или их комплексов).

Так например, многие эндопептидазы, участвующие в процессинге энкефалинов обладают очень узкой субстратной специфичностью. Так, эндопептидаза, специфичная к связи Lys-Arg, не расщепляет связи Arg-Arg и Arg-Lys, что объясняют специфичностью фермента не только к гидролизуемой связи, но и, вероятно, к ближайшему аминокислотному окружению. Расщепление может происходить иногда не по парам остатков основных аминокислот, а по моноостаткам аргинина, лизина или каких-либо других аминокислот. Например, тиоловая прогормон-конвертаза расщепляет предшествен-ники энкефалинов с обеих сторон по моно- и диосновным остаткам аминокислот, но более высокую специфичность проявляет к моноосновным сайтам. Все этапы процессинга хорошо иллюстрируются схемой превращений проопиомеланокортина, из которого могут формироваться β-липотропин, АКТГ1-39, АКТГ1-24, АКТГ18-39 (так называемый CLIP), α, β- и γ-МSH, β-, γ- и α-эндорфины, Met-энкефалин, дезтирозильные производные эндорфинов, С-концевой дипептид β-эндорфина и, возможно, еще некоторые другие НП. Еще раз подчеркнем, что имеется в виду не одновременное образование всех этих НП в одном нейроне или терминали, а более или менее избирательное формирование их в зависимости от набора протеаз в данной клетке.

Обращает на себя внимание, что синтез ряда опиоидных пептидов, содержащих в качестве минимальной активной последовательности Met-энкефалин, обеспечивается по крайней мере двумя пептидами-предшественниками — проопиомеланокортином (локализованным главным образом, но не исключительно в гипофизе) и препроэнкефалином А (локализованным преимущественно, но опять-таки не исключительно в надпочечниках). Сходным образом лей-энкефалинсодержащие опиоидные НП выщепляются из мозгового пептида-предшественника продинорфина (препроэнкефалина В) и из уже упоминавшегося препроэнкефалина А, совмещающего в себе последовательности НП с лей-энкефалиновыми и мет-энкефалиновыми активными центрами. Однако общность минимальных последовательностей опиоидных НП, заключенных в разных пептидах-предшественниках, не означает идентичности содержащих их НП большого размера: продинорфин образует лей-морфин и перекрывающийся с ним каскад динорфинов разного размера (динорфин В (риморфин) и 4кД-ди-норфин), а также α- и β-неоэндорфины. Из препроэнкефалина А формируются самостоятельные НП, содержащие и лей-энкефалин, и мет-энкефалин (например так называемый пептид Е).

Популярные статьи:

Энергетический обмен микробов. Способы получения энергии – брожение, дыхание. Типы дыхания бактерий
Жизненные функции микроорганизмов: питание, дыхание, рост и размножение — изучает физиология. В основе физиологических функций лежит непрерывный обмен веществ (метаболизм). Сущность обмена веществ составляют два противоположных, но взаимо ...

Предложения производству
Хотелось бы предложить продолжение мониторинга за селемджинской популяцией сибирской косули на переправах через реки Нора и Орловка, чтобы иметь возможность прогнозировать её состояние. При проведении мониторинга необходимо обеспечение на ...

Микрофиламенты
Микрофиламенты эукариотических клеток представляют собой длинные нитевидные структуры толщиной 5-7 нм, находящиеся в цитоплазме. Они состоят главным образом из актина (хотя можно обнаружить и другие белки), в связи, с чем их часто называю ...